Jak wycisnąć wiedzę z 15 pacjentów: UNICON w badaniach nad chorobami rzadkimi

W przypadku choroby Gauchera typu 2 na całym świecie jest może 15 nowych pacjentów rocznie. Standardowe modele statystyczne przy takiej próbie są bezużyteczne. UNICON, nowy model bazowy rozumiejący dane grafowe, potrafi na podstawie wyników kilku pierwszych chorych przewidzieć odpowiedź na lek u kolejnych. To może skrócić fazę I o kilka miesięcy i oszczędzić miliony euro.

Problem 15 pacjentów i 150 zmiennych

Badania kliniczne nad terapiami sierocymi od lat stoją w miejscu. Nie dlatego, że brakuje pomysłów na leki. Problemem jest statystyka. Żeby udowodnić skuteczność w standardowym badaniu fazy II, potrzebujesz zwykle kilkuset pacjentów. W chorobie Gauchera typu 2, zespole Leigha czy niedoborze transkarbamylazy ornitynowej takich pacjentów jest kilkudziesięciu na całym świecie. Każdy z nich ma unikalny profil metaboliczny, inne mutacje i różną historię leczenia. Próba wyciągania wniosków z tabelki 15 wierszy na 100 kolumn kończy się zwykle fiaskiem. Firmy biofarmaceutyczne toną w danych, których nie potrafią sensownie przełożyć na decyzje o dawkowaniu czy kontynuacji badania.

Model, który uczy się z kontekstu, a nie z dużej próby

UNICON (UNified In-Context Operator Networks) działa inaczej niż typowe modele predykcyjne. Zamiast wymagać tysięcy przykładów do treningu, analizuje kilka dostarczonych mu grafów i na ich podstawie wnioskuje regułę. W kontekście badań klinicznych grafem może być sieć szlaków metabolicznych pacjenta, gdzie węzły to metabolity lub enzymy, a krawędzie to reakcje biochemiczne. Do tego dokładamy wyniki terapii: poziom biomarkerów, działania niepożądane, odpowiedź kliniczną. UNICON dostaje jako kontekst dane od, powiedzmy, pierwszych 8 pacjentów w badaniu. Na tej podstawie 'w locie' wyciąga zależność między strukturą metaboliczną a odpowiedzią na lek. Potem dla 9. pacjenta potrafi przewidzieć, czy dawka 5 mg/kg będzie bezpieczna i skuteczna.

Model był trenowany na ogromnym korpusie danych z różnych dziedzin, od fizyki po nauki społeczne. Dzięki temu nie potrzebuje dostrajania do konkretnej choroby. To trochę tak, jakby analityk, który przez lata pracował z danymi z różnych branż, dostał plik Excela z 10 wierszami i od razu wiedział, gdzie szukać zależności. Z tą różnicą, że UNICON robi to w minutę.

Scenariusz: badanie fazy I/II nad terapią enzymatyczną w rzadkiej chorobie metabolicznej

Wyobraźmy sobie firmę biotech, która opracowała nową terapię enzymatyczną dla niedoboru lizosomalnej lipazy kwaśnej (LAL-D) u dzieci. Badanie fazy I/II ma objąć 20 pacjentów w 5 ośrodkach w Europie. Każdy pacjent ma inny zestaw mutacji, różny stopień uszkodzenia wątroby i inną dietę. Po włączeniu pierwszych 6 pacjentów pojawia się problem: u dwóch wystąpiły silne reakcje immunologiczne na enzym, u czterech nie. Badacze nie wiedzą, czy zwiększać dawkę, czy zmieniać schemat podawania.

Tutaj wchodzi UNICON. Zespół bioinformatyków tworzy dla każdego pacjenta graf metaboliczny, uwzględniający aktywność enzymów, profile lipidowe, markery stanu zapalnego i dane genetyczne. Do grafu dodaje wyniki po 4 tygodniach leczenia. Sześć takich grafów trafia do modelu jako kontekst. UNICON wnioskuje, że kluczową cechą różnicującą pacjentów z reakcją immunologiczną jest niska aktywność pewnego szlaku wątrobowego, który normalnie rozkłada pozostałości enzymu. Na tej podstawie dla kolejnego pacjenta, jeszcze przed podaniem leku, model przewiduje wysokie ryzyko reakcji i sugeruje premedykację immunosupresyjną. Badanie nie zostaje wstrzymane, a sponsor unika kosztownej modyfikacji protokołu w trakcie trwania próby.

Korzyści i pieniądze

Z moich rozmów z dyrektorami medycznymi wynika, że jeden dodatkowy miesiąc opóźnienia w badaniu fazy I to koszt rzędu 200 do 400 tysięcy euro, głównie przez utrzymanie ośrodków i personelu. Jeśli UNICON skróci fazę eskalacji dawki o 3 miesiące, oszczędność sięga miliona euro. Do tego dochodzi wartość szybszego przejścia do fazy II, co dla małego biotechu może oznaczać podpisanie umowy partneringowej kilka miesięcy wcześniej. Przy wycenie takiej umowy na 50 milionów euro, każdy miesiąc to realna strata albo zysk.

Poza twardym ROI jest jeszcze aspekt etyczny. Im szybciej znajdziemy bezpieczną dawkę, tym mniej pacjentów będzie narażonych na nieskuteczne lub toksyczne leczenie. W chorobach rzadkich każdy pacjent jest na wagę złota, a rekrutacja 20 osób często zajmuje 2 lata. UNICON pozwala wyciągnąć maksimum informacji z każdego włączonego chorego, zamiast czekać na pełną kohortę.

Od pilotażu do standardu

Nie ma co ukrywać: wdrożenie UNICON-a w firmie farmaceutycznej wymaga zespołu, który umie budować grafy metaboliczne i interpretować wyniki. To nie jest narzędzie dla analityka Excela. Ale jeśli masz już bioinformatyków, integracja z obecnym pipeline'em danych z badań klinicznych nie jest skomplikowana. Model działa jako usługa API, dostaje grafy w standardowym formacie i zwraca predykcje. Nie potrzebuje dostępu do wrażliwych danych pacjentów w chmurze, można go postawić na własnej infrastrukturze.

Widziałem już dwa projekty, które próbowały podobnego podejścia z sieciami bayesowskimi i poległy na braku danych. UNICON ma tę przewagę, że uczy się z kontekstu, a nie z historycznych tabel. Jeśli twój zespół potrafi przygotować sensowny graf dla 6-8 pacjentów, model ma szansę zadziałać. Bez tego nawet najlepszy foundation model jest bezużyteczny.

• Skrocenie fazy I o 2-3 miesiace przy budzecie 200-400 tys. EUR miesiecznie
• Mozliwosc przewidywania dzialan niepozadanych na podstawie 6-8 przypadkow
• Lepsza stratyfikacja pacjentow bez oczekiwania na pelna kohorte 20 osob
• Szybsze decyzje go/no-go, kluczowe dla malych biotechow szukajacych partnera

Artykuł wygenerowany ze wsparciem sztucznej inteligencji.